致谢

文章摘要:光疗作为一种非侵入性光激发型治疗手段已经引起科学家的广泛关注。尤其是光热治疗和光动力治疗得到了充分的研究和发展。联合光疗是将光热疗法（PTT）和光动力疗法（PDT）相结合,二者相互促进。它同时具有PTT和PDT的优点和缺点,虽然它们的优点促进了光疗试剂的发展,但是其缺点也制约了联合光疗的临床化进程。联合光疗试剂的设计、制备与应用的每一个环节都对其临床化道路起到了至关重要的作用。然而,目前报道的联合光疗一味追求高的活性氧产率或光热转换效率,造成了光疗试剂发展的片面性,治疗过程中遇到的乏氧、术后康复等问题也亟待解决。因此,为了解决上述问题,本文选择氮杂吡咯氟硼烷（aza-BODIPY）类衍生物作为联合光疗试剂研究对象,通过构筑不同的纳米递送平台,着眼于解决联合光疗过程中遇到的水溶性、肿瘤乏氧、光热伤口感染等问题,设计了一系列基于aza-BODIPY的纳米联合光疗试剂,并对其机理进行了深入研究,最终解决了联合光疗过程中面临的乏氧问题,实现了成像指导的高效联合光疗,成功地消融了肿瘤,预防了肿瘤的复发并促进了联合光疗伤口的恢复。论文的研究内容如下:1、卤代aza-BODIPY用于成像指导的光热/光动力联合光疗为了揭示重原子效应对光疗试剂光动力和光热效果的影响,本章节设计合成了一系列卤素取代的aza-BODIPY。它们分别是氯取代、溴取代和碘取代的aza-BODIPY,并依次命名为B2、B3和B4。在这些aza-BODIPY衍生物中,B4具有最好的光热和光动力效果,其光动力效果是B3的1.57倍,浓度为40μM时,B4溶液的温度变化量比B3高出1.3 ^oC。于是我们用B4和亲水聚合物DSPE-m PEG₅₀₀₀制备了具备良好生物相容性的纳米粒子IABN。IABN同时具有良好的光动力效果和较高的光热转换效率（34.8%）。IABN较强的荧光使它可以用于荧光成像指导的肿瘤治疗。最终,在荧光成像和光热成像的指导下,IABN以优异的光热光动力联合治疗效果成功的消融了肿瘤,表明其具备广阔的临床应用前景。2、二氧化锰和多功能聚合物构筑的智能化纳米平台用于增强型肿瘤联合光疗为了打破联合光疗过程中肿瘤内部乏氧对光动力治疗的限制,解决只有光热治疗在联合治疗进程中发挥作用的问题,本章节设计了一种新型的基于aza-BODIPY/Mn O₂的光疗平台,该纳米平台只需要经过简单的静电自组装即可获得。Mn O₂纳米片可以催化H₂O₂分解产生氧气,因此我们选用它作为纳米载体,用预先准备的水溶性含aza-BODIPY的聚合物（PPAIB）包覆Mn O₂纳米片,即可获得可以解决肿瘤内部乏氧问题的智能型纳米平台（Mn O₂@PPAIB）。因为Mn O₂可以在酸性肿瘤中分解H₂O₂产生O₂,提升光动力治疗过程中的活性氧产率,Mn O₂被近红外光照射时也能产生一定的热量,所以Mn O₂@PPAIB不仅能提升aza-BODIPY的光动力效果,还可以产生更多的热量提升aza-BODIPY的光热效果。本工作利用Mn O₂能缓解肿瘤部位乏氧问题和产生额外热量的特点,实现了同时增强光热和光动力效果的新型联合治疗,为今后开发联合治疗纳米平台提供了新的思路。3、热致次氯酸释放纳米平台用于成像指导的肿瘤消融和细菌感染预防光热治疗过程中过多的热量会导致肿瘤部位热损伤,甚至会使周边正常组织受到影响,热损伤伤口在空气中的暴露会导致伤口部位细菌感染。至今,很少有光热治疗平台致力于解决热致伤口染菌的问题。因此,本章节设计、制备了一种包含aza-BODIPY和三氯异氰尿酸的热敏脂质体纳米平台（Lipo-B-TCCA）,用于光热消融肿瘤和预防热致伤口细菌感染。该纳米平台在体内和体外具有良好的稳定性、较高的光热转换效率（31.4%）和高效的次氯酸释放能力。此外,Lipo-B-TCCA具备近红外荧光成像和热成像能力,在成像指导下成功消融了肿瘤并且副作用较低。重要的是Lipo-B-TCCA可以阻止PTT治疗过程中热致伤口部位的金黄色葡萄球菌的生长。Lipo-B-TCCA的成像能力可以引导热诱导次氯酸释放,用于肿瘤消融和细菌预防。因此,该光热纳米平台在生物医学领域表现出巨大的应用潜力。

文章关键词:

论文DOI:10.27251/d.cnki.gnjdc.2021.000005

论文分类号:R454.2;TQ421.7